Wetenschappelijk Parkinsonnieuws uit Leuven

De groep van Patrik Verstreken van de Leuvense tak van het Vlaamse Instituut voor Biotechnologie heeft een belangrijk stukje in de complexe puzzel van het onderzoek naar Parkinson opgelost. Het artikel verschijnt in het gezaghebbende neurologische tijdschrift Neuron.(1)

De groep ontdekte dat een bepaald eiwit, endophilin A, een rol speelt in het doorgeven van signalen van zenuwcel tot zenuwcel. Het zenuwstelsel bestaat uit een netwerk van zenuwen die je kan beschouwen als dunne elektriciteitskabels. Die kabels zijn op hun beurt opgebouwd uit een opeenvolging van zenuwcellen die elektrische stroompjes aan elkaar doorgeven. Een typische zenuwcel heeft één grote antenne, het axon, en verschillende kleinere antennes, de dendrieten. Stroompjes komen binnen via de dendrieten en worden doorgegeven via het axon. Kritieke plaatsen in deze stroompjes zijn de synapsen, dit zijn de plaatsen waar ze doorgegeven worden van cel tot cel. Dit doorgeven gebeurt met chemische stoffen: de neurotransmitters. Parkinsonpatiënten kennen één neurotransmitter zeer goed: dopamine.

neuron

De Leuvense onderzoekers hebben ontdekt dat het eiwit endophilin A aanwezig moet zijn in de buurt van de synapsen om de signalen goed door te geven. Meer nog, als er een probleem is met dit eiwit kan de zenuwcel afsterven en dit zou ook een rol spelen bij de ziekte van Parkinson.

De genetische code die zorgt voor de synthese van dit eiwit zit in het LRRK2-gen, een gen dat ook een rol speelt in. Een fout in dit gen, een mutatie in vakterminologie, is een van de oorzaken van de ziekte van Parkinson. Door die fout wordt endophilin A verkeerd opgebouwd. Er is dus zeker een verband tussen dit eiwit en de ziekte van Parkinson.

Of er een verband is met de verkeerde conformatie van dat andere belangrijke eiwit bij de ziekte van Parkinson α-synucleine is niet geweten. Er is dus weer een stukje bijgelegd maar de puzzel is nog lang niet opgelost.

Referentie:

  1. Soukup S-F, Kuenen S, Vanhauwaert R, Manetsberger J, Hernández-Díaz S, Swerts J, et al. A LRRK2-Dependent EndophilinA Phosphoswitch Is Critical for Macroautophagy at Presynaptic Terminals. Neuron [Internet]. 2016;6982–7. Available from: http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(16)30638-9

200 jaar Parkinson in Leuven

Ik laat hier een klein ballonnetje op waarvan ik hoop dat het tijdens zijn vlucht uitgroeit tot een heuse luchtballon. Daarom hoop ik dat jullie mijn voorstel volledig willen lezen en op zijn mérites willen beoordelen. Ik heb het geluk dat in mijn lezerspubliek enkele mensen zitten die mijn ideeën kunnen helpen realiseren. Lut, Greet en Jo, ik hoop dat jullie mijn idee goed willen bekijken en ik wacht vooral op jullie reacties. Natuurlijk zijn ook andere suggesties welkom. Maar ik wacht vooral op het fiat van Leuven+.

Zoals jullie ondertussen zouden moeten weten, zal het volgend jaar precies tweehonderd jaar geleden zijn dat James Parkinson voor het eerst de ziekte beschreef die later zijn naam zou krijgen. De Vlaamse Parkinsonliga wil deze verjaardag aangrijpen om deze ziekte in de kijker te plaatsen. Dat wil ze doen door in de wetenschappelijke centra wetenschappelijke activiteiten te organiseren en daaraan activiteiten voor een ruimer publiek te koppelen.

Het is in die publieksactiviteit dat ik een mogelijkheid zie voor Leuven+ om ook mee te spelen. Zouden wij – ik ben ook nog een van jullie – hier niets kunnen organiseren, bijvoorbeeld een aangepaste Ken-Uw-Stad-wandeling, … De precieze uitwerking moet natuurlijk nog besproken worden. Dit is natuurlijk maar een eerste proefballonnetje.

Dames, heren van het bestuur van Leuven+, willen jullie over dit idee eens nadenken en mij laten weten wat jullie ervan vinden. Ik weet niet of velen van jullie dit zullen lezen maar Jo zal de boodschap zeker doorgeven.

Ook andere reacties zijn altijd welkom, zeker van VPL (Lut) en UZ Leuven (Greet). Maar iedereen die dit een goed idee vindt en constructief wil meedenken, mag altijd iets laten weten.

Nieuwe middelen tegen Parkinson?

Meer en meer wordt duidelijk dat niet de neurotransmitter dopamine maar het eiwit α-syncleine de boosdoener is bij de oorsprong van de ziekte van Parkinson. Dit eiwit, dat in normale toestand ongevaarlijk is, kan in bepaalde omstandigheden samenklitten en zo de beruchte lichaampjes van Lewy vormen. Deze stapelen zich op in dopamineproducerende (en andere) zenuwcellen waardoor deze afsterven met de gekende gevolgen. Daarom verlegt het onderzoek zich naar het zoeken van strategieën die het samenklitten van α-syncleine tegengaan.

Het was al langer bekend dat cafeïne en nicotine de kansen op Parkinson reduceren. Uit onderzoek blijkt dat deze stoffen zich aan α-syncleine binden en zo het samenklitten tegengaan. Helaas weet iedereen dat deze stoffen dan weer andere effecten hebben die we evenmin wensen. Daarom is men op zoek gegaan naar afgeleide stoffen die de positieve eigenschappen bewaren maar de negatieve missen.

Canadese onderzoekers hebben dit geprobeerd door twee moleculen aan elkaar te koppelen en dimeren te vormen. Het effect van dimeren op α-syncleine hebben ze getest op genetisch aangepaste gistcellen. Van de verschillende geteste dimeren bleken er twee zeer positieve effecten te hebben.

De weg van proeven op genetisch aangepaste gistcellen tot klinische toepassingen is nog zeer lang maar het begin is veelbelovend. Het onderzoek bewijst in elk geval nog maar eens het belang van onderzoek naar α-syncleine voor de toekomst van het Parkinsononderzoek.

Bron: Kakish J, Allen KJ, Harkness TA, Krol ES, Lee JS. Novel Dimer Compounds That Bind α-Synuclein Can Rescue Cell Growth in a Yeast Model Overexpressing α-Synuclein. A Possible Prevention Strategy for Parkinson’s Disease. ACS Chem Neurosci. 2016, Sep 27. [Epub ahead of print]

Parkinson: hoe alles begon

De pioniers

In 1817 schreef de Britse arts, apotheker en chirurg, James Parkinson, geschiedenis met zijn publicatie “An essay on the shaking palsy”. Vrij vertaald: een essay over de verlammende tremor. Daarin beschrijft hij zes casussen van mensen met de ziekte die later naar hem genoemd wordt.

Om aan te tonen hoe ver Parkinson vooruit was op zijn tijd, even een kort historisch overzicht.

  • In 1839, 22 jaar na Parkinson wordt de celtheorie ontwikkeld. Theodor Shwann en Mathias Schleiden stellen dat elk levend organisme bestaat uit een hele hoop cellen.
  • Rond 1887, 70 jaar na Parkinson, ontdekken Camillo Golgi en Santiago Ramón y Cajal de structuur van het zenuwstelsel. Zij krijgen in 1906 de Nobelprijs voor hun werk.
  • Rond 1906 beschrijven Charles Sherrington en Edgar Adrian de structuur van een zenuwcel of neuron. Zij krijgen in 1932 de Nobelprijs.
  • Rond 1920, honderd jaar na Parkinson, is er voor het eerst sprake van neurotransmitters. Henry Dale en Otto Loewi krijgen er in 1936 de Nobelprijs voor.
  • In 1957, 140 jaar na Parkinson!, ontdekt Arvid Carlsson de neurotransmitter dopamine in de hersens en legt het verband met de ziekte van Parkinson. Hij krijgt in 2000 een Nobelprijs voor zijn bijdrage.

Pas honderdveertig jaar na zijn historische publicatie zijn alle puzzelstukjes aanwezig om de oorzaak te bepalen van de ziekte die James Parkinson beschreef.

Ook al is Parkinson een van de meest gekende eponiemen van de geneeskunde, het is pas na zijn dood, in 1872 dat de Fransman Jean-Martin Charcot als eerste spreekt van de ziekte van Parkinson. Hij zal ook de Parkinsontremor onderscheiden van andere tremors, onder andere die die voorkomt bij multiple sclerose. Hij gaat ook bradykinesie erkennen als een belangrijke eigenschap van de ziekte van Parkinson.

In 1919 legt de naar Frankrijk uitgeweken Rus Konstantin Tretiakoff het verband tussen de ziekte van Parkinson en een beschadiging in de substantia nigra, een deeltje van de hersenen. Het belang hiervan zal pas duidelijk worden door wetenschappelijke publicaties van de Fransen Charles Foix en Jean Nicolesco.

Dopamine: de missing link

Aangezien het belang van dopamine in de ziekte van Parkinson 140 jaar na het essay van James Parkinson ontdekt is, is de medicamenteuze behandeling van de ziekte vele jaren een kwestie van try and error geweest. De eerste algemeen aanvaarde behandeling was die met Belladonna-allkaloiden. Charcot verkoos hyoscyamine, een plantaardig geneesmiddel dat in pil- of in poedervorm werd toegediend of als siroop. Van dopamine was toen nog geen sprake.

Dopamine wordt de eerste maal gesynthetiseerd in 1910 en snel werden haar zwakke sympathomimetische eigeschappen ontdekt. Later werd duidelijk dat levodopa door het enzym dopa decarboxylase tot dopamine wordt omgezet.

De grote doorbraak komt er wanneer Arvid Carlsson e.a. in 1957 de rol van het gebrek aan dopamine in het ontstaan van de ziekte van Parkinson ontdekken.

Kort daarna verschijnen de eerste resultaten van klinische studies met levodopa en de positieve effecten op de bewegingsstoornissen worden snel gepubliceerd. Van dan af is de behandeling met levodopa de voorkeurbehandeling voor de ziekte van Parkinson.

Recentere behandelingen met dopamine agonisten en enzyminhibitoren bouwen voort op een beter inzicht van het dopaminesysteem met zijn evenwichten, reactiecycli en receptoren.

Lewy: de link met vandaag en morgen

Fritz Jacob Heinrich Lewy werd in 1885 geboren in Berlijn. Hij studeerde aan de universiteiten van Berlijn en Zurich. In 1910 begon een samenwerking begon een samenwerking met Alois Alzheimer. Na de Eerste Wereldoorlog wou hij een nieuw neurologisch instituut oprichten in Berlijn. Dat komt er uiteindelijk in 1932 maar het zal maar één jaar onder leiding staan van Lewy want in 1933 wordt hij ontslagen op raciale grond. Lewy verlaat Duitsland en belandt na een verblijf van een jaar in Engeland in 1934 in Amerika waar hij professor wordt in de neurofysiologie in het universitair ziekenhuis van Philadelphia. In 1940 wordt hij Amerikaans staatsburger en hij verandert zijn naam in Frederic Henry Lewey. Tijdens de Tweede Wereldoorlog is hij actief in het medisch korps van het Amerikaanse leger. Hij overlijdt plots in 1950 op vijfenzestigjarige leeftijd.

In 1912 ontdekte Lewy karakteristieke cellulaire innclusies bij Parkinsonpatiënten. In 1919 noemde Konstantin Tretiakoff ze naar hun ontdekker: Lewy bodies of lichaampjes van Lewy.

Toen bleef het lang stil rond de lichaampjes. Hun rol in het neurodegeneratief proces was ongekend. Dit veranderde in 1997 toen twee studies het tot dan toe weinig bestudeerde eiwit α-synucleine op de voorgrond brachten. Enerzijds bleek een afwijking in SNCA, het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van α-synucleine, te zorgen voor een zeldzame erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson. Anderzijds bleken de lichaampjes van Lewy een positieve immunoreactie te geven op α-synucleine wat wijst op aanwezigheid van het eiwit in de lichaampjes.

De aanwezigheid va de lichaampjes van Lewy in de substantia nigra, in de hersenen, was al lang gekend maar hun rol was onduidelijk. Dit veranderde toen men een tijdsschema ging opstellen voor het verloop van de ziekte van Parkinson gebaseerd op de verspreiding van inclusies van α-synucleine in het zenuwstelsel. Onderzoek met de elektronenmicroscoop toont aan dat de Lewy bodies ontstaan uit niet-vertakte draadjes van α-synucleine.

De eerste structuren die positief reageren op de aanwezigheid va α-synucleine komen onder andere voor in olfactorische lob (het reukorgaan). Vervolgens verspreiden ze zich in andere delen van de hersenen om in een derde stadium de amygdala en de substantia nigra te bereiken. Op dat ogenblik verschijnen de eerste motorische symptomen van de ziekte van Parkinson. De in verdere stadia voorkomende cognitieve problemen wijzen op een verdere verspreiding van Lewy bodies in andere delen van de hersenen.

Deze resultaten geven aan dat de ziekte van Parkinson niet alleen veroorzaakt wordt door het uitvallen van één neurotransmitter maar moet gezien worden als een multisysteemziekte die verschillende gebieden van het zenuwstelsel aantast.

Dit onderzoek opende verschillende pistes van het actuele Parkinsononderzoek. Nu men weet dat de ziekte in feite al aanwezig is voordat de eerste symptomen zichtbaar zijn, is men op zoek naar voorafgaande signalen (prodromen of biomarkers) die de ziekte in een vroeger stadium aankondigen in de hoop de ziekte zo sneller en efficiënter te kunnen aanpakken.

Een ander hot item in het actuele Parkinsononderzoek is de studie van de structuur van α-synucleine. Hoe en waarom worden de losse draadjes omgezet in Lewy-bodies? Kunnen we dit proces stoppen of zelfs omdraaien? Dit zijn slechts enkele vragen waar menig wetenschapper vandaag zijn hoofd over breekt.

Autofagie en de ziekte van Parkinson

Of wat betekent de Nobelprijs geneeskunde voor een Parkinsonpatiënt?

Begin oktober kreeg de Japanner Yoshinori Ohsumi de Nobelprijs geneeskunde voor zijn onderzoek van autofagie. Je hebt misschien ook wel ergens in de media gehoord of gelezen dat dit onderzoek ook belangrijk is voor de strijd tegen de ziekte van Parkinson. Dat vraagt een woordje uitleg.

Autofagie is een cellulair proces dat ervoor zorgt dat het afvalmateriaal uit de cellen verdwijnt. Dat afvalmateriaal: slechte eiwitten, giftige stoffen, niet meer functionerende organellen, … wordt in een membraan verpakt als lysosomen en verwijderd. Ook de mitochondriën worden op die manier regelmatig vernieuwd. In dit geval spreekt men van mitofagie.

mitochondria

Mitochondriën uit de long van een zoogdier – https://en.wikipedia.org

Mitochondriën zijn zeer belangrijke organellen voor een cel. Je zou ze de energiecentrales van de cel kunnen noemen. In de mitochondriën wordt zuurstof omgezet in chemische brandstof.

Bij patiënten met de ziekte van Parkinson zijn de mitochondriën in de dopamineproducerende cellen zodanig beschadigd dat ze ook niet meer door mitofagie kunnen worden verwijderd. De dopaminerge cel blijft met de slechte energiecentrales zitten en sterft af.

Bron: Kiriyama, Yoshimitsu; Nochi, Hiromi: The function of autophagy in neurodegenerative diseases, International Journal of Molecular Sciences, 2015, vol 16, p. 26797-26812