Categorie archief: parkinson

200 jaar Parkinson

In 1817 schreef James Parkinson zijn “essay on the shaking palsy” waarin hij op een gestructureerde manier de symptomen van een ziekte beschrijft die pas later de naam van zijn “ontdekker” zal krijgen. Naar de onderliggende oorzaken had men toen nog het raden. Van dopamine had men nog niet gehoord, de werking van het zenuwstelsel was nog een raadsel, zelfs de celtheorie, die zegt dat elk levend wezen uit een verzameling van cellen bestaat, moest nog geformuleerd worden.

Toch slaagt Parkinson erin een aantal symptomen in verschillende stadia van de ziekte te herkennen. Hij observeert enkele patiënten gedurende lange tijd en slaagt erin verbanden te leggen tussen deze waarnemingen. Dat was in die tijd een zeer ongebruikelijke manier om aan wetenschap te doen. Parkinson is zich daarvan bewust en verontschuldigt zich hiervoor in de inleiding van zijn “essay”. Daarbij argumenteert hij dat de ernst van de ziekte hem tot deze aanpak noopt.

“De voordelen die voortkomen uit de voorzichtigheid waarmee hypothetische stellingen worden aangenomen, zijn nergens duidelijker dan in de wetenschappen die behoren tot de geneeskunde. Daarom is het nodig dat bij deze publicatie wat uitleg wordt gegeven: hier wordt toegegeven dat veronderstellingen de plaats innemen van het experiment en dat analogie de anatomische waarneming vervangt als enige echte basis voor pathologische kennis.”

“Wanneer men rekening houdt met de aard van het onderwerp en de omstandigheden waarin het onderzocht werd, hoop ik dat het in de aandacht brengen van deze pagina’s bij het publiek niet te streng wordt aangepakt. De ziekte waarover dit onderzoek gaat is zeer pijnlijk. Toch heeft ze nog geen plaats gekregen in de classificatie van de ziektes; sommigen zien de karakteristieke symptomen als aparte ziektes, anderen geven haar een naam van duidelijk verschillende ziektes; voor de ongelukkige patiënt is het een kwaad waaraan hij niet kan ontsnappen.”

“De ziekte heeft een lange duurtijd: daarom vraagt het verbinden van de symptomen in latere fases met die van in het begin van het  ziekteproces een  continue observatie of ten minste een correcte geschiedenis van de symptomen over verschillende jaren. De auteur heeft de kans gehad om aan beide voorwaarden te voldoen en hij heeft in verschillende cases de ziekte kunnen observeren in verschillende fasen van haar evolutie. Hij hoopt dat deze herhaalde observaties geleid hebben tot het erkennen van een ziekte met die aard en dat de gesuggereerde analogie productief kan zijn voor het verlichten en misschien zelfs voor de behandeling, indien toegepast vooraleer de ziekte te lang is vastgesteld. Hij beschouwt het daarom als zijn plicht zijn ideeën voor onderzoek voor te leggen aan anderen, ook al zijn ze nog onrijp en niet perfect.”

Wat volgt is een definitie van de ziekte en een vrij uitgebreide beschrijving van het ziekteverloop. Vooral dit deel zal voor vele Parkinsonpatiënten pijnlijk herkenbaar zijn.

Verlammende Tremor (Paralysis Agitans)

Onvrijwillige bevende beweging, met verminderde spierkracht, in delen die niet in actie zijn en ook met steun; met een neiging de romp voorover te buigen, en van een stappende over te  gaan tot een lopende beweging: de zintuigen en het verstand blijven onaangeroerd.

Geschiedenis

“Zo licht en bijna niet waarneembaar zijn de eerste signalen van deze ziekte, en zo traag haar voortgang dat het zelden voorkomt dat een patiënt zich kan herinneren wanneer ze precies begonnen is. De eerste waargenomen symptomen zijn een licht gevoel van zwakte, met een neiging tot beven van enkele lichaamsdelen, soms in het hoofd, maar vaker in een van de handen en armen. Deze symptomen nemen geleidelijk toe in het lichaamsdeel dat het eerst werd aangetast; en na een onbepaalde periode, zelden minder dan een jaar, wordt de invloed van de ziekte gevoeld in andere lichaamsdelen. Wanneer een van de handen eerst is aangetast, wordt ook de andere in deze fase op een zelfde manier aangetast. Na nog een paar maanden zal de patiënt het moeilijker vinden een rechte houding te behouden; dit is het best waar te nemen bij het stappen, maar soms ook bij het zitten en het staan. Een tijdje na het verschijnen van dit symptoom, en gedurende de trage toename ervan, begint een van de benen lichtjes te beven en dit been is ook sneller moe dan het andere. In enkele maanden wordt dit been door een gelijkaardige tremor aangetast en lijdt het een gelijkaardig krachtverlies.

Tot hier toe zal de patiënt weinig ongemak ondervonden hebben; geholpen door een sterke wil om te volharden, zou hij misschien zelden denken dat hij ziek is, behalve wanneer hij een onstabiele hand ondervindt bij het schrijven of bij andere handelingen. Maar naargelang de ziekte voortschrijdt, worden dergelijke handelingen moeilijker, als de hand niet meer exact kan doen wat de wil dicteert. Stappen wordt een taak die alleen met de nodige aandacht kan uitgevoerd worden. De benen bereiken niet meer de hoogte of de reactiesnelheid die de wil vraagt, zodat de uiterste  zorg nodig is om niet vaak te vallen.

In deze periode ondervindt de patiënt veel ongemakken die ongelukkig dagelijks toenemen. De ledematen gehoorzamen amper aan de bevelen van de wil bij het uitvoeren van de gewoonste taken. De vingers kunnen niet meer in een bepaalde richting wijzen en naar een bepaald punt geleid worden. Naargelang de tijd en de ziekte voortgaat, nemen de moeilijkheden toe: schrijven lukt nog nauwelijks en lezen verloopt met moeilijkheden door de bevende bewegingen. Bij maaltijden kan de vork, die niet fatsoenlijk gestuurd wordt, vaak een brok niet van het bord optillen; een brok die, eens gegrepen, met veel moeite naar de mond gebracht kan worden. In deze periode ondervindt de patiënt zelden verlichting in de agitatie van zijn ledematen. De vervelende tremor begint bij voorbeeld in één arm en wordt verdragen tot lijdends toe. Wanneer de tremor – door een plotse verandering van lichaamshouding – even in die arm stopt, komt hij gewoonlijk binnen de minuut opnieuw op in een van de benen of de andere arm. Bestookt door deze martelronde, zoekt de patiënt zijn toevlucht in wandelen, een vorm van oefening die zij die aan deze ziekte lijden, in het algemeen verkiezen: de zorg en inspanning nodig om deze oefeningen veilig uit te voeren kan voor een beetje afleiding zorgen voor de onaangename gevoelens die hij ervaart.

Naargelang de ziekte zich verder zet, verzacht deze tijdelijke verlichting van de tremor van de ledematen het lijden niet meer. De neiging om voorover te buigen wordt onoverwinnelijk, de patiënt wordt gedwongen op zijn tippen te lopen terwijl het bovenste gedeelte van het lichaam zodanig naar voor getrokken wordt, dat het moeilijk wordt vallen te vermijden. Wanneer deze situatie aanhoudt, kan de patiënt niet meer gewoon wandelen en wordt hij gedwongen op de tippen te lopen. Tegelijk heeft hij de onweerstaanbare  neiging om sneller en met kleinere stapjes te stappen en gaat hij ongewild over tot lopen. Soms is het noodzakelijk dat de patiënt van stappen overschakelt op lopen omdat hij anders na enkele passen onvermijdelijk zou vallen.

In dit stadium wordt de slaap zeer gestoord. De tremor in de ledematen gaat door tijdens de slaap en neemt toe tot de patiënt wakker wordt,  vaak met veel problemen.
De kracht om voedsel naar de mond te brengen is uiteindelijk zo sterk verminderd dat hij verplicht is toe te staan dat anderen hem voeden. De darmen worden inert en vragen meestal zware stimulerende geneesmiddelen. Het verwijderen van de feces uit de dikke darm moet soms met mechanische middelen geholpen worden.
De ziekte evolueert verder gedurende haar laatste stadium; het bovenlichaam is bijna constant voorovergebogen, de  spierkracht nog meer afgenomen en de tremor wordt geweldig. De patiënt stapt nog met veel moeite en is niet meer in staat zichzelf te ondersteunen met een wandelstok. Hij zal alleen nog aandurven te stappen met de hulp van iemand die achterwaarts voor hem loopt en vermijdt dat hij valt door met de handen zijn schouders te ondersteunen.
Zijn woorden worden nauwelijks verstaanbaar. Hij is niet meer in staat zichzelf te voeden; ook de werking van de tong, het strottenhoofd etc. is zodanig verhinderd  dat het voedsel met moeite in de mond blijft tot het gekauwd is en dat het slikken moeilijk wordt. Om dezelfde en reden treedt een ander ongemak op: het speeksel wordt niet meer naar de achterkant van de mondholte geleid loopt continu uit de mond, gemengd met voedselpartikels die hij niet meer in zijn mond kan houden.

Naargelang de gebreken toenemen en de invloed van de wil op de spieren vervaagt, wordt de tremor heviger. Hij laat de patiënt zelden nog een moment gerust; zelfs wanneer de uitputting een beetje slaap toelaat, wordt de tremor zo heftig dat niet alleen de lakens maar ook de vloer en de kozijnen beven. De kin is nu bijna onbeweeglijk naar beneden gebogen. De brij waarmee men hem tracht te voeden, druipt continu met speeksel uit de mond. De kracht om te spreken is verloren. Urine en feces worden ongecontroleerd geloosd; en uiteindelijk kondigen constante slapeloosheid, met licht delirium en andere tekenen van extreme uitputting de gewenste verlossing aan.”

De ontdekking van de rol van dopamine en de ontwikkeling van het geneesmiddel levodopa hebben ervoor gezorgd dat het ziekteproces in de latere stadia meestal niet zo dramatisch verloopt als hierboven beschreven. Ook de toepassing van diepe hersenstimulatie zorgt ervoor dat verschillende symptomen gedurende een aantal jaren onder controle kunnen worden gehouden wat de levenskwaliteit van de patiënt merkelijk kan verbeteren.

Maar de ziekte van Parkinson blijft tot nu toe een ongeneeslijke neurodegeneratieve aandoening. Ontwikkelingen in het actuele Parkinsononderzoek geven wel enige hoop dat de ziekte op termijn genezen kan worden. Het zal wel nog een aantal jaren duren vooraleer Parkinsonpatiënten hier ook werkelijk profijt zullen kunnen uithalen. Ondertussen moet men aandacht blijven besteden aan de optimalisatie van de levenskwaliteit van de patiënten en hun omgeving.

Om de “ontdekking” van James Parkinson te situeren in de geschiedenis en om de verdere ontwikkelingen van het Parkinsononderzoek te schetsen geef ik hieronder een tijdlijn die begint in 1817, het jaar dat James Parkinson “essay on the shaking palsy” schreef en vandaag, tweehonderd jaar later, eindigt.

tijdlijn

1817: Essay on the shaking palsy.

James Parkinson beschrijft op een gestructureerde manier de symptomen van een ziekte die hij de shaking palsy noemt.

1839: celtheorie

De celtheorie is een van de fundamenten van de biologie. De theorie houdt in dat nieuwe cellen worden gevormd uit reeds bestaande cellen, en dat een individuele cel een fundamentele eenheid is voor de structuur, het functioneren en de organisatie van alle organismen (levende wezens).

In 1839 kwamen Schwann en Schleiden met de theorie dat cellen de bouwstenen van al het leven zijn. Hun theorie leek daarmee al sterk op de huidige celtheorie, maar ging er nog van uit dat cellen spontaan konden ontstaan. In 1858 ontdekte Rudolf Virchow dat cellen ontstaan uit oudere cellen. Daarmee werd de celtheorie voltooid.

1872: “ziekte van Parkinson”

de Fransman Jean-Martin Charcot spreekt voor het eerst van de “ziekte van Parkinson”. Hij zal de ziekte onderscheiden van onder meer multiple sclerose.

1887: het zenuwstelsel

Camillo Golgi en Santiago Ramón y Cajal verklaren de structuur van het zenuwstelsel. Zij leggen de basis voor het bestuderen van individuele neuronen in de hersens.

1906: neuronen

De neurondoctrine is het principe dat zenuwcellen (neuronen) de elementaire bouwstenen zijn van de hersenen. Deze ontdekking werd gedaan door Santiago Ramón y Cajal, toen hij de nieuwe kleurmethode van Camillo Golgi (golgikleuring) gebruikte om individuele neuronen te onderzoeken. In de vroege 20e eeuw was de zoektocht naar de structuur van de neuronen en de bouwstenen van de hersenen heel erg belangrijk. Door de uitvinding van de elektronenmicroscoop in de eerste helft van de 20e eeuw werd uiteindelijk bewijs geleverd voor de neurondoctrine, en werd deze aanvaard in de wetenschappelijke gemeenschap.

1919: Lewy bodies

De naar Frankrijk uitgeweken Rus Konstantin Tretiakoff legt het verband tussen de ziekte van Parkinson en een minder goede werking van de substantia nigra, een deeltje van de hersenen. Hij beschrijft als eerste de Lewy-lichaampjes in de zenuwcellen van de substantia nigra. Hij noemt ze naar Fritz Lewy die ze eerder had waargenomen.

1920: neurotransmitters

Otto Loewi en Henry Dale toonden aan dat zenuwprikkels worden doorgegeven door middel van chemische stoffen, de neurotransmitters.

1957: dopamine

In 1957, honderdveertig jaar na het “essay” komt de grote doorbraak in het Parkinsononderzoek. De Zweedse onderzoeker Arvid Karlsson toonde aan dat dopamine een neurotransmitter is die zich in de hersenen bevindt en signalen overdraagt van de ene naar de andere zenuwcel. Hij kon ook aantonen dat een hogere dosis dopamine in bepaalde delen van de hersenen bij Parkinsonpatiënten de controle over de bewegingen doet verbeteren.

1967: levodopa

Sinds de bevindingen van Arvid Karlsson is men op zoek gegaan naar middelen die dopamine kunnen vervangen, waaronder levodopa. Aanvankelijk met weinig succes tot  wanneer George Cotzias de doseringen optimaliseert. Sindsdien is levodopa de gouden standaard van de Parkinsontherapie.

1995: DBS

Tot in de jaren negentig werd soms een stukje van de hersenen weggesneden om Parkinson te behandelen. Ondertussen is dat volledig vervangen door diepe hersenstimulatie waarbij een elektrode in bepaalde hersengedeelten wordt ingebracht, die, door impulsen van een elders in het lichaam geplaatste stimulator door te geven, dat hersengedeelte stillegt.

De Britse neuroloog David Marsden spreekt van twee mirakels in de Parkinsongeneeskunde: de introductie van levodopa en de ontwikkeling van diepe hersenstimulatie.

1997: het SNCA gen

Een groep wetenschappers rond onderzoeker Polymeropoulos identificeert voor het eerst een stukje erfelijk materiaal dat gekoppeld kan worden aan de ziekte van Parkinson. Het gaat om het gen dat instaat voor de productie van alfa-synucleine, het eiwit dat het toekomstig Parkinsononderzoek zal domineren.

1998: alfa-synucleine in de Lewylichaampjes

Onderzoek van de laatste kwarteeuw maakt duidelijk dat dopamine wel een belangrijke factor in het ontstaan van de ziekte van Parkinson is maar waarschijnlijk niet de grondoorzaak ervan uitmaakt. De ziekte wordt op dit ogenblik beschouwd als een vorm van Lewy-body-pathologie. Die insluitsels ontdekt door Lewy, blijken  een opstapeling van eiwitten te zijn. Daarbij blijkt het eiwit alfa-synucleine een centrale rol te spelen. Daarom spreekt men ook van synucleopathieën.

 

2003: de ziektestadia (Heiko Braak)

Recent onderzoek toont aan dat de ziekte van Parkinson in feite niet begint bij het verlies van neuronen in de substantia nigra maar daar eerder eindigt. Vooral de Duitse neuroloog Heiko Braak heeft op dit vlak baanbrekend onderzoek gedaan. Volgens zijn theorie begint de ziekte ergens in de periferie en wordt ze van daar uit van zenuwcel tot zenuwcel doorgegeven tot ze uiteindelijk grote delen van de hersenen aantast.

2008: prionen

Synucleopathieën, zoals de ziekte van Parkinson, worden gekenmerkt door een ophoping van eiwitten. Die ophoping kan leiden tot de vorming van voor de cel giftige stoffen wat dan weer resulteert in celdood en neurodegeneratie. Volgens zeer recent onderzoek gedragen deze eiwitten zich als prionen. Zo zou de ziekte van Parkinson verwant zijn met de ziekte van Creutzfeld-Jacob en de gekkekoeienziekte.

Wat zit er in de Parkinsonpijplijn?

De meningen over de vooruitzichten in het onderzoek naar de ziekte van Parkinson situeren zich tussen twee uitersten. Langs de ene kant heb je de extreme optimisten. Hun slogan zou kunnen zijn: “ze zullen wel iets vinden”. Aan de andere kant heb je de extreme pessimisten waarbij de idee leeft dat de ziekte ongeneeslijk was, is en altijd zo zal blijven. Ook hier ligt de waarheid ergens in het midden.

Het onderzoek naar de ziekte van Parkinson is alvast springlevend en zit op dit ogenblik in een stroomversnelling. Tot een tiental jaren geleden was dopamine de grote boosdoener en levodopa de reddende engel. Ondertussen weten we dat het dopamineprobleem zelf een gevolg is van een dieperliggend probleem en dat levodopa wel helpt maar niet geneest. Het ziet ernaar uit dat het onderzoek op het spoor zit van de echte boosdoener maar dat wil nog niet zeggen dat de oplossing voor morgen is.

Geneesmiddelenontwikkeling

Grosso modo zijn er twee wegen om tot nieuwe behandelingen te komen. Enerzijds worden bestaande therapieën getest op nieuwe toepassingen. Binnen het Parkinsononderzoek is amantadine daar een mooi voorbeeld van. Dat is oorspronkelijk ontwikkeld als een geneesmiddel tegen virussen (o.a. tegen griep) maar het blijkt bij Parkinsonpatiënten ook positieve effecten op tremor en dyskinesie te hebben. In het andere geval vertrekt men vanuit het ziekteproces en zoekt men dan naar stoffen die daarop kunnen inspelen. Laten we terug een voorbeeld uit het Parkinsononderzoek nemen: eens men wist dat een tekort aan dopamine de boosdoener was, is men gaan zoeken naar vervangende geneesmiddelen.

In beide gevallen moet een kandidaat-geneesmiddel nog een lange weg afleggen voor het bij de dokter of in de apotheek terechtkomt. Alles begint bij het preklinisch onderzoek. Daarbij worden de stoffen eerst getest op eenvoudige modellen zoals celculturen en weefsels, vervolgens op iets complexere modellen zoals fruitvliegjes of gisten en ten slotte op zoogdieren zoals ratten en apen. Wanneer een kandidaat-geneesmiddel het proefdierenstadium gepasseerd is, kan het getest worden op mensen. Het is klaar voor de drie etappes van de klinische testen.

  • In fase 1 wordt het getest op zijn veiligheid.
  • In fase 2 wordt het getest op veiligheid en effectiviteit.
  • In fase 3 wordt het getest op grote groepen mensen op verschillende plaatsen. Dit is het onderzoek waarbij beslist wordt of het geneesmiddel op de markt gebracht wordt.

In principe wordt in dit laatste stadium alleen nog gebruikgemaakt van gerandomiseerd onderzoek met controlegroep (randomized controlled trial of RCT). Bij een dergelijk onderzoek worden de proefpersonen door het lot – gerandomiseerd – in twee of meer groepen verdeeld. Een groep krijgt het te testen geneesmiddel, de andere krijgen iets anders, bij voorbeeld een placebo. Dit ziet er net hetzelfde uit – met dezelfde geur en smaak – als het “echte” geneesmiddel maar bevat geen geneesmiddel. Als het echt belangrijk is, gebeurt het onderzoek “dubbelblind”. Dat betekent dat proefpersonen noch onderzoekers weten tot welke groep een proefpersoon behoort. Zo probeert men elke vorm van beïnvloeding te vermijden.

Eens het geneesmiddel op de markt is, wordt het nog opgevolgd in een fase-4-onderzoek.

Als in een krant gewag gemaakt wordt van een mogelijk nieuw middel tegen de ziekte van Parkinson, moet je dus niet onmiddellijk naar de apotheker lopen om het te bestellen.

Prodromen

Klassiek wordt de ziekte van Parkinson verbonden aan motorische symptomen zoals traagheid, houdingsproblemen en tremor. Deze symptomen worden veroorzaakt door het verlies van dopamineproducerende zenuwcellen in de hersenen.

Ondertussen weten we dat de ziekte van Parkinson een dieperliggende oorzaak heeft: het opstapelen van het eiwit α-synucleine in zenuwcellen waardoor deze afsterven. De motorische symptomen manifesteren zich pas als ongeveer de helft van de dopamineproducerende cellen verloren zijn gegaan. Daarom concentreert een deel van het actuele onderzoek zich op het zoeken van tekens die de motorische symptomen voorafgaan en die de ziekte voorspellen. In de wetenschappelijke literatuur worden zulke tekens “prodromen” genoemd. Het prodromenonderzoek is belangrijk omdat men ermee hoopt een manier te vinden de ziekte te stoppen voordat de motorische symptomen zich manifesteren.

De internationale wetenschappelijke organisatie MDS (The International Parkinson and Movement Disorder Society) heeft acht niet-motorische symptomen als prodromen voor de ziekte van Parkinson beschreven.

  1. REM-slaap gedragsstoornis: Bij mensen met REM-slaap gedragsstoornis zijn de spieren tijdens de slaap niet of onvoldoende verlamd. Deze mensen voeren hun dromen letterlijk uit waarbij ze zichzelf of anderen kunnen verwonden.
  2. Problemen bij het ruiken: een gebrekkige reukzin.
  3. Constipatie of verstopping van de darmen wanneer het meer dan een keer in de week voorkomt.
  4. Excessieve slaperigheid overdag
  5. Symptomatische lage bloeddruk: lage bloeddruk niet veroorzaakt door geneesmiddelen bloeddrukverlagers) en niet voorkomend bij het opstaan uit bed (orthostatische hypotensie).
  6. Erectiestoornissen waarbij een medische interventie nodig is voor een normale seksuele activiteit.
  7. Plasstoornissen
  8. Depressies, vaak samengaand met angsten.

Therapeutische strategieën

Nu men weet dat α-synucleine de echte oorzaak van de ziekte van Parkinson is, wordt dit eiwit een interessant doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. α-synucleine is een lichaamseigen eiwit dat vooral voorkomt in de omgeving van de synapsen, de verbindingen tussen de zenuwcellen, in de hersenen. Over zijn precieze functie is zeer weinig gekend. Ophopingen van dit eiwit, de Lewy-lichaampjes, zijn giftig voor de zenuwcellen en zorgen ervoor dat deze afsterven. Huidig onderzoek concentreert zich op de functie van α-synucleine in normale zenuwcellen. Zo hoopt men het mechanisme van de toxiciteit uit te klaren en nieuwe therapieën te ontwikkelen die de opstapeling van α-synucleine tegengaan maar de normale functie van het eiwit behouden.

Bij immunotherapie probeert men schadelijke stoffen te neutraliseren met specifieke antilichamen. Dee techniek is te vergelijken met vaccinatie. Bij voorkeur worden monoclonale antilichamen gebruikt omdat deze alleen op een bepaalde molecule reageren. Op dit ogenblik worden de eerste klinische tests met monoclonale antilichamen tegen α-synucleine uitgevoerd.

Koffiedrinken en roken worden al langer geassocieerd met een verlaagd risico op de ziekte van Parkinson. Cafeïne en nicotine blijken inderdaad de opstapeling van α-synucleine tegen te gaan. Helaas hebben deze stoffen enkele minder fraaie eigenschappen waardoor ze ongeschikt zijn voor therapeutisch gebruik. Nu wordt gezocht naar verwante moleculen die de neuroprotectieve eigenschappen behouden maar niet de schadelijke neveneffecten vertonen.

Biotechnologie

Biotechnologie maakt gebruik van dieren, planten, bacteriën of andere levende wezens voor de ontwikkeling van medicijnen, voedsel of nieuwe stoffen. De moderne biotechnologie duwt deze technieken een eind verder: ze past de eigenschappen van bacteriën, planten en dieren aan door rechtstreeks in te grijpen op het DNA, de code van alle erfelijke informatie.

Recombinante eiwitten zijn eiwitten geproduceerd door genetisch aangepaste micro-organismen die gebruikt kunnen worden als geneesmiddel. Met deze techniek worden monoclonale antilichamen gemaakt tegen α-synucleine evenals “neurotrofe” eiwitten die cellen beschermen tegen de schadelijke werking van de Lewy-lichaampjes.

Bij gentherapie breng je een functioneel gen of een genfragment in bij een patiënt om zo fouten te herstellen of om de cel een nieuwe functie te geven. Zo probeert men bij de ziekte van Parkinson de genen te corrigeren die mee verantwoordelijk zijn voor de opstapeling van α-synucleine.

Een stamcel is een cel die zichzelf kan delen en daarnaast nog in staat is om uit te groeien (te differentiëren) tot een of meer gespecialiseerde celtypes. Op dit ogenblik wordt geëxperimenteerd met stamcellen die kunnen uitgroeien tot dopamineproducerende hersencellen die zouden kunnen ingeplant worden in Parkinsonpatiënten.

Dit biotechnologisch onderzoek biedt zeker perspectieven op lange termijn maar het zal nog jaren duren voor we resultaten mogen verwachten die de patiënt zelf kan helpen.

Levenskwaliteit

De ziekte van Parkinson is een multisysteemziekte die op verschillende vlakken de levenskwaliteit aantast. Ze heeft effect op het fysische, mentale en sociale vlak en op de rol die we spelen in de maatschappij. Ze beïnvloedt de capaciteiten, de relaties, de percepties, de voldoening en het welzijn van de patiënten. Dit wordt veroorzaakt door motorische en niet-motorische, en door psychische en fysische symptomen.

Deze globale aantasting van de levenskwaliteit vraagt een multidisciplinaire benadering van de zorg. In Nederland werd een multidisciplinaire richtlijn voor de ziekte van Parkinson opgesteld die een samenwerking tussen de volgende medici en paramedici voorstelt: apothekers, diëtisten, ergotherapeuten, kinesitherapeuten, huisartsen, klinisch geriaters, logopedisten, maatschappelijk werkers, neurologen, neurochirurgen, opticiens en oogartsen, psychiaters, psychologen, revalidatieartsen, seksuologen, specialisten ouderengeneeskunde, thuiszorgmedewerkers, urologen, verzorgenden en verpleegkundigen.

Deze multidisciplinaire aanpak blijkt ook economisch efficiënt te zijn. De implementatie van dit model in de Belgische praktijk is een grote uitdaging.

DBS: tien jaar levenskwaliteit

Wat is DBS?

DBS (Deep Brain Stimulation) of diepe hersenstimulatie is een chirurgische ingreep waarbij een of twee elektrodes in de hersenen worden ingeplant. Deze techniek wordt al het vaakst toegepast bij de ziekte van Parkinson, essentiële tremor en dystonie maar ook mensen met een obsessief-compulsieve stoornis, depressie, anorexia nervosa en verslaving, en met het syndroom van Gilles de la Tourette zouden met deze techniek kunnen geholpen worden.

Bij de ziekte van Parkinson worden meestal twee elektrodes ingeplant in de subthalamische nucleus – vandaar ook de andere benaming STN-stimulatie. Op onderstaande tekening wordt de ligging van deze kern weergegeven.

stn

De elektrodes sturen een stroompje door de hersenen. De energie voor deze stroom wordt geleverd door een batterijtje dat mee wordt ingeplant.

Door het wegvallen van dopamine zijn elektrische circuits in diepe hersenstructuren ontregeld bij mensen met de ziekte van Parkinson. Sommige delen zijn overactief, andere zijn minder actief, wat resulteert in tremor, rigiditeit en traagheid. De stimulatie door de elektroden zorgen ervoor dat deze ontregelde situatie gereset wordt zodat de structuren terug normaal functioneren. Wat er precies gebeurt is niet zeker. Een onderzoeker vergelijkt de stimulatie met het neutraliseren van vervelende ruis door loeiharde muziek op een hoofdtelefoon.

Wat kan je verwachten (en wat niet)?

Als de operatie geslaagd is, zal de Parkinsonpatiënt een aantal jaren (gemiddeld een tiental) positieve effecten ondervinden. Vooral de tremor kan spectaculair dalen, maar ook de rigiditeit en de traagheid van beweging kunnen duidelijk verbeteren. De mogelijkheden om terug deel te nemen aan het dagelijkse leven verbeteren het eerste jaar spectaculair, ze verminderen dan een beetje maar ze blijven een hele tijd beter dan vóór de operatie. Kortom, de levenskwaliteit van de Parkinsonpatiënt verbetert spectaculair voor een tiental jaren.

De meeste patiënten kunnen na de operatie de doses van geneesmiddelen significant laten dalen. Vooral de dosis van levodopa kan spectaculair verminderen (tot minder dan de helft). Het effect van DBS is te vergelijken met dat van levodopa maar dan met veel minder negatieve bijwerkingen: geen wearing-off, geen on/off, veel minder (of totaal geen) dystonie en veel minder dyskinesie.

Voor alle duidelijkheid, DBS stopt de ziekte niet. De dopamineproducerende zenuwcellen blijven verloren gaan. DBS reduceert alleen een aantal vervelende symptomen voor een aantal jaren maar op andere symptomen heeft het veel minder effect. Vooral de effecten op de autonome (slikproblemen, spijsvertering, plasproblemen, zweten, …) en cognitieve functies zijn beduidend minder. Je zou kunnen zeggen dat de effecten beter zijn naargelang de symptomen zich verder van de centrale zenuw-as situeren.

Samengevat, DBS heeft de levenskwaliteit van duizenden Parkinsonpatiënten spectaculair verbeterd. Deze kijken allen hoopvol uit naar een therapie die het ziekteproces echt stopt of zelfs omkeert.

Wie komt er in aanmerking?

Wie in aanmerking wil komen voor een DBS-operatie moet eerst een selectieprocedure ondergaan. De operatie is behoorlijk duur en wordt in België in principe alleen uitgevoerd als je dossier wordt goedgekeurd door het RIZIV zodat de patiënt zeker is dat de kosten worden terugbetaald.

In de eerste plaats moet je therapie al ver genoeg gevorderd zijn. De ziekte moet al lang genoeg geleden gediagnosticeerd zijn (minimum vijf jaar) en de maximale dosis voor levodopa moet bereikt zijn. Verder wordt er gekeken naar je leeftijd en naar een eventueel psychiatrisch verleden. Als aan deze beginvoorwaarden voldaan is, word je enkele dagen opgenomen voor een klinisch onderzoek. Daarbij wordt vooral het effect van levodopa op de symptomen nagegaan.

Als je “voor deze test slaagt” kan een datum voor de operatie vastgelegd worden.

Wie komt er – samengevat – in aanmerking?

  • Patiënten met de “klassieke” Parkinsonsymptomen: tremor, rigiditeit en traagheid van beweging,
  • De symptomen reageren op levodopa, zij het een korte tijd,
  • Duidelijke Parkinsonsymptomen in off-periodes,
  • Door medicatie geïnduceerde bewegingen: dyskinesie en/of dystonie,
  • Ernstige tremor,
  • Een goed begrip van de mogelijke voordelen en de eventuele risico’s van de ingreep,
  • Een goede algemene conditie,
  • Ondersteuning door familie en vrienden.

Tegenindicaties:

  • Atypische parkinsonismen (PSP, MSA, ….) of Parkinsonsymptomen door een hersenbloeding, een hersentrauma, …
  • Geen enkele reactie op Parkinsongeneesmiddelen,
  • Ernstig geheugenverlies, verwarring, hallucinaties of apathie, (deze symptomen kunnen slechter worden door de operatie),
  • Freezing, evenwichtsproblemen en regelmatig vallen,
  • Een ernstig chronisch psychisch probleem zoals psychose, depressie, bipolaire stoornis, alcoholisme of een persoonlijkheidsstoornis,
  • Geen begrip van voordelen en risico’s,
  • Ernstige medische problemen die een onaanvaardbaar risico zouden vormen voor een heelkundige ingreep (kanker, hartproblemen, …)
  • Geen ondersteuning van familie en vrienden.
Hoe verloopt de operatie?

Vóór de operatie moet je nuchter zijn. Als je ’s morgens geopereerd wordt, mag je vanaf middernacht niet eten of drinken. Je wordt ook vanaf de dag vóór de operatie zonder medicatie gezet.

Vóór de operatie word je gedeeltelijk of geheel geschoren.

De operatie gebeurt voor het grootste deel zonder verdoving. De patiënt blijft dus wakker. Aangezien de hersenpan gevoelloos is, voelt hij van de operatie zelf niets.

Het belangrijkste deel van de operatie is misschien wel de voorbereiding. Daarbij wordt de precieze plaats van de elektrode(n) bepaald en het traject ervan bij de plaatsing berekend. Dit moet op de millimeter precies gebeuren zodat hersenbloedingen vermeden worden. Daarvoor wordt er onder lokale verdoving een stereotactisch kader op je hoofd geplaatst en vastgezet op de schedel. Dit zijn de meest “pijnlijke” momenten van de hele operatie.

Vervolgens wordt er een contrastvloeistof ingespoten en wordt een hersenscan gemaakt. Het stereotactisch frame dient als referentiekader. Terwijl jij terug naar het operatiekwartier gebracht wordt, berekent het chirurgisch team de plaats en het traject van de elektrode(n).

Meestal worden er twee elektrodes ingeplant en gebeurt de operatie in één sessie van vier tot acht uur.

  • Onder lokale verdoving wordt een boorgaatje gemaakt en wordt een elektrode aangebracht.
  • Terwijl je kleine oefeningetjes uitvoert, wordt de elektrode millimeter per millimeter op zijn plaats gezet.
  • Wanneer de ideale plaats gevonden is, wordt de elektrode vastgezet en wordt het boorgat dichtgemetseld.

Deze stappen worden voor de tweede elektrode herhaald.

Als de elektrodes geplaatst zijn, wordt je totaal verdoofd voor de plaatsing van de stimulator.

  • De stimulator wordt ter hoogte van de borst of buik geplaatst. Daarvoor wordt een kleine insnijding gemaakt.
  • De elektrodes en de stimulator worden via een geleidingskabel met elkaar verbonden. Deze wordt onderhuids in een tunnel achter het oor en achter de borst gelegd. Soms zijn er bijkomende insnijdingen nodig op dit traject.

Enkele uren later word je wakker in de recoveryruimte.

Wat na de operatie?

Meestal mag de patiënt na ongeveer een week ziekenhuisopname het ziekenhuis verlaten.

De dagen na de operatie wordt de stimulator geprogrammeerd en de medicatie op punt gesteld. Meestal kan de medicatie sterk gereduceerd worden. Voor elke patiënt moet gezocht worden naar een persoonlijk evenwicht tussen stimulatie en medicatie waarbij de positieve effecten maximaal en de neveneffecten minimaal zijn. Meestal lukt dat niet van de eerste keer en zal je een aantal keren moeten terugkomen op controle.

Niet-medicamenteuze behandelingen (kinesitherapie, ergotherapie, logopedie) kunnen ook best voortgezet worden.

De patiënt kan de instellingen van de stimulator binnen beperkte grenzen zelf bijstellen. Grotere correcties op de instellingen kan je beter overlaten aan een gespecialiseerde neuroloog of neurochirurg.

De batterij van de stimulator gaat gemiddeld drie à vijf jaar mee. Als je stimulator een niet-herlaadbare batterij heeft, moet hij dan vervangen worden. Meestal volstaat hiervoor een dagopname.

Een DBS-operatie lijkt misschien afschrikwekkend maar is dat in de praktijk veel minder. En het resultaat kan echt spectaculair zijn. Tien jaar levenskwaliteit is niet niks!

Van levodopa naar een multidisciplinaire behandeling

Het dopamineverhaal

In 2000 kreeg Arvid Carlsson de Nobelprijs voor geneeskunde voor zijn onderzoek dat dateert van 1957. In dit jaar bewijst hij dat dopamine een neurotransmitter is en dat het een rol speelt in de ziekte van Parkinson, een van de belangrijkste medische doorbraken van de twintigste eeuw. Deze ontdekking ligt aan de basis van de tot nu toe meest efficiënte behandeling van de ziekte van Parkinson. Daarbij wordt de dopamine die ontbreekt bij Parkinsonpatiënten vervangen door externe dopamine afkomstig van een geneesmiddel. Dopamine zelf kan niet toegediend worden daar het niet door de bloed-hersenen-barrière geraakt.

Levodopa

Daarom wordt levodopa toegediend. Deze stof wordt in de hersenen omgezet tot dopamine. Zuivere levodopa wordt in het bloed omgezet tot dopamine en bereikt daardoor in onvoldoende concentratie hersenen. Bovendien veroorzaakt het braakneigingen. Om de omzetting naar dopamine te vertragen en om de braakneigingen te vermijden wordt levodopa samen met een andere stof toegediend: carbidopa (Duodopa®) of benserazide (Prolopa®).

Op lange termijn vertoont levodopa enkele nevenwerkingen die kunnen gezien worden als afhankelijkheidssymptomen: een geleidelijk afnemen van de werkingsduur (wearing off), dyskinesieën, dystonie en onvoorspelbare fasen van optreden en uitblijven van de werking (on-off). Daarom wordt de dosis zo laag mogelijk gehouden en wordt levodopa meestal gecombineerd met andere antiparkinsongeneesmiddelen.

Dopamineagonisten

Apomorfine, bromocriptine (Parlodel®), pramipexol (Mirapexin®, Sifrol®), ropinirol (Requip®), rotigotine (Neupro®)

Dopamineagonisten binden in het zenuwstelsel aan dopaminereceptoren en geven de zenuwcellen de indruk dat ze dopamine hebben gekregen. Algemeen gesproken zijn ze minder efficiënt dan levodopa, met uitzondering van apomorfine dat onderhuids wordt ingespoten.

COMT-inhibitoren

Entacapon (Comtan®), tolcapon (Tasmar®)

Deze stoffen werken zelf niet tegen de ziekte van Parkinson maar ze vertragen de afbraak van levodopa en verlengen zo de werking ervan.

MAO-B-inhibitoren

Rasagiline (Azilect®), safinamide (Xadago®), selegiline (Eldepryl®)

Deze stoffen blokkeren een enzym dat dopamine afbreekt.

Anticholinergica

Biperideen (Akineton®), procyclidine (Kemadrin®), trihexyfenidyl (Artane®)

Deze geneesmiddelen worden vooral gebruikt om het beven tegen te gaan.

Combinatiepreparaten

(Corbilta®, Stalevo®)

Geneesmiddelen die een combinatie van levodopa, carbidopa en entacapon bevatten.

Alle bovengenoemde geneesmiddelen hebben hun voor- en nadelen en elke patiënt reageert verschillend op deze medicatie. Daarom is het bij elke patiënt aftasten en zoeken naar een combinatie met een maximaal effect en minimale bijwerkingen.

Nieuwe pistes

De klassieke antiparkinsongeneesmiddelen werken in op het dopamineverlies en verhelpen zo vooral de motorische symptomen. Ondertussen weten we dat dit dopamineprobleem zelf maar een symptoom is en dat de echte oorzaak op microbiologisch-biochemisch niveau moet gezocht worden. Huidig onderzoek legt de verantwoordelijkheid bij een lichaamseigen eiwit, α-synucleine, dat door een fout in de plooiing zich zou opstapelen en zo ophopingen (Lewy bodies) zou vormen die schadelijk zijn voor zenuwcellen.

Deze theorie opent nieuwe wegen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Enerzijds is men op zoek naar geneesmiddelen die zenuwcellen beschermen tegen de schadelijke werking van de Lewy bodies en anderzijds wordt gezocht naar middelen om de ophoping van α-synucleine tegen te gaan. Deze onderzoeken zitten nog in een vroeg experimenteel stadium. Het ziet ernaar uit dat we nog een aantal jaren verder zullen moeten werken met de klassieke medicatie.

Niet-medicamenteuze behandelingen

Helaas moeten we vaststellen dat de beste behandeling met geneesmiddelen niet alle symptomen wegneemt. Vooral problemen bij het stappen, met het evenwicht en met de lichaamshouding blijken onvoldoende met geneesmiddelen alleen te behandelen. Ook spraak- en slikproblemen, en cognitieve problemen worden onvoldoende verholpen met de huidige medicatie. Gelukkig bestaan er enkele niet-medicamenteuze behandelingen die de levenskwaliteit van de parkinsonpatiënt kunnen verhogen.

Kinesitherapie

Proefdierexperimenten suggereren een positief effect op de bescherming van zenuwcellen van oefentherapie. Dit moet wel nog bevestigd worden in testen op mensen. Maar het positief effect van kinesitherapie op de levenskwaliteit, de fysieke conditie en de overlast voor zorgverleners is ondertussen duidelijk bewezen. Vooral evenwichtsproblemen en “freezing” kunnen met een aangepast oefenprogramma aangepakt worden.

Om een optimaal effect te bereiken, zou per patiënt een individueel aangepast oefenprogramma moeten opgesteld worden. De ziekte van Parkinson is een zeer individuele ziekte en dat laat zich ook voelen in de behandeling.

Danstherapie

Specifiek blijkt dansen een heilzame werking op de ziekte van Parkinson te hebben. Dansen kan gezien worden als een vorm van bewegen met ritme en muzikale stimuli als extra elementen. Het feit  dat dansen gezien wordt als een normale culturele activiteit zorgt voor een positief effect op de therapietrouw en als je danst met een partner zorgt deze voor extra bescherming tegen vallen.

Ook T’ai chi, een specifieke bewegingsvorm met veel evenwichtselementen, kan een positief effect hebben op Parkinsonpatiënten, vooral op stappen en evenwicht. Deelnemers aan T’ai chi scoorden beter in de klassieke Parkinsontesten.

Cognitieve therapie

Zowel beweging als cognitieve oefeningen hebben een positief effect op de cognitieve functies. Ook specifieke oefeningen om de reactiesnelheid te verbeteren werkt heilzaam. Aandacht, geheugen, reactiesnelheid, taal, uitvoerende en sociaal-cognitieve functies kunnen getraind worden. Impulsief gedrag, angsten en depressies kunnen behandeld worden met gedragstherapie.

Ergotherapie

Ergotherapie kan vooral problemen bij het dagelijks functioneren helpen oplossen. Zo faciliteert ze ook zinvolle activiteiten en sociale participatie. Patiënten ondervinden een positief effect van ergotherapie op het dagelijks functioneren maar ook zorgverleners rapporteren lagere ziektekosten en de patiënten hebben minder georganiseerde hulp nodig. Ergotherapie kan dus kostenbesparend zijn.

Multidisciplinaire zorg

Omwille van het multidimensionaal karakter van de ziekte van Parkinson zou elke patiënt een individueel uitgewerkt programma moeten krijgen opgesteld door vele professionals uit verschillende disciplines. Meer dan twintig disciplines kunnen bijdragen tot het verbeteren van de levenskwaliteit van mensen met de ziekte van Parkinson. Idealiter werken deze professionals samen als een team. Het wordt een grote uitdaging dit ideaal om te zetten in de dagelijkse praktijk.

Van Parkinson tot prodromen

Klassieke klinische diagnosetechnieken

In se gebeurt de eerste diagnose van de ziekte van Parkinson nog op dezelfde manier als James Parkinson ze stelde tweehonderd jaar geleden: door in een klinisch onderzoek de motorische symptomen vast te stellen. De arts controleert de volgende zaken:

  • Je gelaatsuitdrukking: kan je emoties uitdrukken met je gelaat?
  • Hij controleert of je tremor vertoont in de armen, en of het een continue of een rusttremor is.
  • Hij controleert je nek en je ledematen op rigiditeit.
  • Kan je gemakkelijk opstaan uit een stoel?
  • Heb je een normale stap of neem je kleine pasjes? Zwaaien je armen normaal mee bij het stappen?
  • Herstel je gemakkelijk je evenwicht wanneer je een klein duwtje krijgt?

Normaal gebeurt deze controle aan de hand van een gestandaardiseerde checklist, de UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale). In deze test worden 42 vaststellingen opgemeten en aan de hand van de resultaten wordt een score berekend die de ernst van de symptomen weergeeft.

Voor het indelen van de aandoening gebruikt men vaak de schaal van Hoehn en Yahr (1967), met volgende stadia:

  1. Verschijnselen aan één kant van het lichaam.
  2. Verschijnselen aan beide kanten van het lichaam, er zijn geen evenwichtsstoornissen.
  3. Verschijnselen aan beide kanten van het lichaam, met evenwichtsstoornissen, de patiënt kan nog zelfstandig functioneren.
  4. Verschijnselen aan beide kanten van het lichaam, met evenwichtsstoornissen, de patiënt heeft dagelijks hulp nodig.
  5. Ernstig geïnvalideerde toestand, patiënt is aan tafel en bed gebonden, en heeft verpleegkundige zorg nodig.
Scantechnieken

Wanneer de klassieke motorische symptomen, tremor, rigiditeit, bradykinesie, … worden vastgesteld, is de kans groot dat er een probleem is met de dopamineproductie. In dat geval kan de neuroloog twee scans laten uitvoeren die de diagnose een grotere zekerheid kunnen geven. Een NMR-scan kan andere mogelijke oorzaken van de symptomen uitsluiten, terwijl een PET-scan (of een SPECT- of een DAT-scan) grotere zekerheid geeft dat het effectief om de ziekte van Parkinson gaat.

Bij een PET-scan wordt een kleine hoeveelheid van een radioactieve stof geïnjecteerd die zich selectief aan dopamine bindt. Door de plaatsen t bepalen waar deze stof zich ophoopt, krijgt men een idee van de verdeling van dopamine in de hersenen. Bij Parkinsonpatiënten zal men merkelijk minder ophopingen vaststellen.

Prodromen

De klassieke diagnosetechnieken zijn gebaseerd op het herkennen van dopaminetekorten in de hersenen. Ondertussen weten we dat het dopamineprobleem niet zo zeer de oorzaak maar eerder een gevolg is van de ziekte. De ziekte van Parkinson zou veroorzaakt worden door een probleem met de plooiing van een lichaamseigen eiwit, α-synucleine. Door die verkeerde plooiing zouden ophopingen ontstaan in dopamineproducerende en andere zenuwcellen waardoor deze afsterven.

De Duitse onderzoeker Heiko Braak onderkent zes stadia in dit ziekteproces. Daarbij komen de motorische symptomen pas voor in het vijfde en zesde stadium, wanneer vijfenzeventig percent van de dopaminerge cellen in de substantia nigra afgestorven zijn. Daarom zoekt men nu volop naar tekens die wijzen op problemen met α-synucleine voordat de symptomen zich manifesteren in de hoop het ziekteproces te kunnen stoppen vooraleer het onomkeerbare schade aanricht. Zulke signalen die de symptomen voorafgaan, worden prodromen genoemd. Het prodromenonderzoek is een van de belangrijke pistes in het hedendaagse Parkinsononderzoek.