Tagarchief: geschiedenis

200 jaar Parkinson

In 1817 schreef James Parkinson zijn “essay on the shaking palsy” waarin hij op een gestructureerde manier de symptomen van een ziekte beschrijft die pas later de naam van zijn “ontdekker” zal krijgen. Naar de onderliggende oorzaken had men toen nog het raden. Van dopamine had men nog niet gehoord, de werking van het zenuwstelsel was nog een raadsel, zelfs de celtheorie, die zegt dat elk levend wezen uit een verzameling van cellen bestaat, moest nog geformuleerd worden.

Toch slaagt Parkinson erin een aantal symptomen in verschillende stadia van de ziekte te herkennen. Hij observeert enkele patiënten gedurende lange tijd en slaagt erin verbanden te leggen tussen deze waarnemingen. Dat was in die tijd een zeer ongebruikelijke manier om aan wetenschap te doen. Parkinson is zich daarvan bewust en verontschuldigt zich hiervoor in de inleiding van zijn “essay”. Daarbij argumenteert hij dat de ernst van de ziekte hem tot deze aanpak noopt.

“De voordelen die voortkomen uit de voorzichtigheid waarmee hypothetische stellingen worden aangenomen, zijn nergens duidelijker dan in de wetenschappen die behoren tot de geneeskunde. Daarom is het nodig dat bij deze publicatie wat uitleg wordt gegeven: hier wordt toegegeven dat veronderstellingen de plaats innemen van het experiment en dat analogie de anatomische waarneming vervangt als enige echte basis voor pathologische kennis.”

“Wanneer men rekening houdt met de aard van het onderwerp en de omstandigheden waarin het onderzocht werd, hoop ik dat het in de aandacht brengen van deze pagina’s bij het publiek niet te streng wordt aangepakt. De ziekte waarover dit onderzoek gaat is zeer pijnlijk. Toch heeft ze nog geen plaats gekregen in de classificatie van de ziektes; sommigen zien de karakteristieke symptomen als aparte ziektes, anderen geven haar een naam van duidelijk verschillende ziektes; voor de ongelukkige patiënt is het een kwaad waaraan hij niet kan ontsnappen.”

“De ziekte heeft een lange duurtijd: daarom vraagt het verbinden van de symptomen in latere fases met die van in het begin van het  ziekteproces een  continue observatie of ten minste een correcte geschiedenis van de symptomen over verschillende jaren. De auteur heeft de kans gehad om aan beide voorwaarden te voldoen en hij heeft in verschillende cases de ziekte kunnen observeren in verschillende fasen van haar evolutie. Hij hoopt dat deze herhaalde observaties geleid hebben tot het erkennen van een ziekte met die aard en dat de gesuggereerde analogie productief kan zijn voor het verlichten en misschien zelfs voor de behandeling, indien toegepast vooraleer de ziekte te lang is vastgesteld. Hij beschouwt het daarom als zijn plicht zijn ideeën voor onderzoek voor te leggen aan anderen, ook al zijn ze nog onrijp en niet perfect.”

Wat volgt is een definitie van de ziekte en een vrij uitgebreide beschrijving van het ziekteverloop. Vooral dit deel zal voor vele Parkinsonpatiënten pijnlijk herkenbaar zijn.

Verlammende Tremor (Paralysis Agitans)

Onvrijwillige bevende beweging, met verminderde spierkracht, in delen die niet in actie zijn en ook met steun; met een neiging de romp voorover te buigen, en van een stappende over te  gaan tot een lopende beweging: de zintuigen en het verstand blijven onaangeroerd.

Geschiedenis

“Zo licht en bijna niet waarneembaar zijn de eerste signalen van deze ziekte, en zo traag haar voortgang dat het zelden voorkomt dat een patiënt zich kan herinneren wanneer ze precies begonnen is. De eerste waargenomen symptomen zijn een licht gevoel van zwakte, met een neiging tot beven van enkele lichaamsdelen, soms in het hoofd, maar vaker in een van de handen en armen. Deze symptomen nemen geleidelijk toe in het lichaamsdeel dat het eerst werd aangetast; en na een onbepaalde periode, zelden minder dan een jaar, wordt de invloed van de ziekte gevoeld in andere lichaamsdelen. Wanneer een van de handen eerst is aangetast, wordt ook de andere in deze fase op een zelfde manier aangetast. Na nog een paar maanden zal de patiënt het moeilijker vinden een rechte houding te behouden; dit is het best waar te nemen bij het stappen, maar soms ook bij het zitten en het staan. Een tijdje na het verschijnen van dit symptoom, en gedurende de trage toename ervan, begint een van de benen lichtjes te beven en dit been is ook sneller moe dan het andere. In enkele maanden wordt dit been door een gelijkaardige tremor aangetast en lijdt het een gelijkaardig krachtverlies.

Tot hier toe zal de patiënt weinig ongemak ondervonden hebben; geholpen door een sterke wil om te volharden, zou hij misschien zelden denken dat hij ziek is, behalve wanneer hij een onstabiele hand ondervindt bij het schrijven of bij andere handelingen. Maar naargelang de ziekte voortschrijdt, worden dergelijke handelingen moeilijker, als de hand niet meer exact kan doen wat de wil dicteert. Stappen wordt een taak die alleen met de nodige aandacht kan uitgevoerd worden. De benen bereiken niet meer de hoogte of de reactiesnelheid die de wil vraagt, zodat de uiterste  zorg nodig is om niet vaak te vallen.

In deze periode ondervindt de patiënt veel ongemakken die ongelukkig dagelijks toenemen. De ledematen gehoorzamen amper aan de bevelen van de wil bij het uitvoeren van de gewoonste taken. De vingers kunnen niet meer in een bepaalde richting wijzen en naar een bepaald punt geleid worden. Naargelang de tijd en de ziekte voortgaat, nemen de moeilijkheden toe: schrijven lukt nog nauwelijks en lezen verloopt met moeilijkheden door de bevende bewegingen. Bij maaltijden kan de vork, die niet fatsoenlijk gestuurd wordt, vaak een brok niet van het bord optillen; een brok die, eens gegrepen, met veel moeite naar de mond gebracht kan worden. In deze periode ondervindt de patiënt zelden verlichting in de agitatie van zijn ledematen. De vervelende tremor begint bij voorbeeld in één arm en wordt verdragen tot lijdends toe. Wanneer de tremor – door een plotse verandering van lichaamshouding – even in die arm stopt, komt hij gewoonlijk binnen de minuut opnieuw op in een van de benen of de andere arm. Bestookt door deze martelronde, zoekt de patiënt zijn toevlucht in wandelen, een vorm van oefening die zij die aan deze ziekte lijden, in het algemeen verkiezen: de zorg en inspanning nodig om deze oefeningen veilig uit te voeren kan voor een beetje afleiding zorgen voor de onaangename gevoelens die hij ervaart.

Naargelang de ziekte zich verder zet, verzacht deze tijdelijke verlichting van de tremor van de ledematen het lijden niet meer. De neiging om voorover te buigen wordt onoverwinnelijk, de patiënt wordt gedwongen op zijn tippen te lopen terwijl het bovenste gedeelte van het lichaam zodanig naar voor getrokken wordt, dat het moeilijk wordt vallen te vermijden. Wanneer deze situatie aanhoudt, kan de patiënt niet meer gewoon wandelen en wordt hij gedwongen op de tippen te lopen. Tegelijk heeft hij de onweerstaanbare  neiging om sneller en met kleinere stapjes te stappen en gaat hij ongewild over tot lopen. Soms is het noodzakelijk dat de patiënt van stappen overschakelt op lopen omdat hij anders na enkele passen onvermijdelijk zou vallen.

In dit stadium wordt de slaap zeer gestoord. De tremor in de ledematen gaat door tijdens de slaap en neemt toe tot de patiënt wakker wordt,  vaak met veel problemen.
De kracht om voedsel naar de mond te brengen is uiteindelijk zo sterk verminderd dat hij verplicht is toe te staan dat anderen hem voeden. De darmen worden inert en vragen meestal zware stimulerende geneesmiddelen. Het verwijderen van de feces uit de dikke darm moet soms met mechanische middelen geholpen worden.
De ziekte evolueert verder gedurende haar laatste stadium; het bovenlichaam is bijna constant voorovergebogen, de  spierkracht nog meer afgenomen en de tremor wordt geweldig. De patiënt stapt nog met veel moeite en is niet meer in staat zichzelf te ondersteunen met een wandelstok. Hij zal alleen nog aandurven te stappen met de hulp van iemand die achterwaarts voor hem loopt en vermijdt dat hij valt door met de handen zijn schouders te ondersteunen.
Zijn woorden worden nauwelijks verstaanbaar. Hij is niet meer in staat zichzelf te voeden; ook de werking van de tong, het strottenhoofd etc. is zodanig verhinderd  dat het voedsel met moeite in de mond blijft tot het gekauwd is en dat het slikken moeilijk wordt. Om dezelfde en reden treedt een ander ongemak op: het speeksel wordt niet meer naar de achterkant van de mondholte geleid loopt continu uit de mond, gemengd met voedselpartikels die hij niet meer in zijn mond kan houden.

Naargelang de gebreken toenemen en de invloed van de wil op de spieren vervaagt, wordt de tremor heviger. Hij laat de patiënt zelden nog een moment gerust; zelfs wanneer de uitputting een beetje slaap toelaat, wordt de tremor zo heftig dat niet alleen de lakens maar ook de vloer en de kozijnen beven. De kin is nu bijna onbeweeglijk naar beneden gebogen. De brij waarmee men hem tracht te voeden, druipt continu met speeksel uit de mond. De kracht om te spreken is verloren. Urine en feces worden ongecontroleerd geloosd; en uiteindelijk kondigen constante slapeloosheid, met licht delirium en andere tekenen van extreme uitputting de gewenste verlossing aan.”

De ontdekking van de rol van dopamine en de ontwikkeling van het geneesmiddel levodopa hebben ervoor gezorgd dat het ziekteproces in de latere stadia meestal niet zo dramatisch verloopt als hierboven beschreven. Ook de toepassing van diepe hersenstimulatie zorgt ervoor dat verschillende symptomen gedurende een aantal jaren onder controle kunnen worden gehouden wat de levenskwaliteit van de patiënt merkelijk kan verbeteren.

Maar de ziekte van Parkinson blijft tot nu toe een ongeneeslijke neurodegeneratieve aandoening. Ontwikkelingen in het actuele Parkinsononderzoek geven wel enige hoop dat de ziekte op termijn genezen kan worden. Het zal wel nog een aantal jaren duren vooraleer Parkinsonpatiënten hier ook werkelijk profijt zullen kunnen uithalen. Ondertussen moet men aandacht blijven besteden aan de optimalisatie van de levenskwaliteit van de patiënten en hun omgeving.

Om de “ontdekking” van James Parkinson te situeren in de geschiedenis en om de verdere ontwikkelingen van het Parkinsononderzoek te schetsen geef ik hieronder een tijdlijn die begint in 1817, het jaar dat James Parkinson “essay on the shaking palsy” schreef en vandaag, tweehonderd jaar later, eindigt.

tijdlijn

1817: Essay on the shaking palsy.

James Parkinson beschrijft op een gestructureerde manier de symptomen van een ziekte die hij de shaking palsy noemt.

1839: celtheorie

De celtheorie is een van de fundamenten van de biologie. De theorie houdt in dat nieuwe cellen worden gevormd uit reeds bestaande cellen, en dat een individuele cel een fundamentele eenheid is voor de structuur, het functioneren en de organisatie van alle organismen (levende wezens).

In 1839 kwamen Schwann en Schleiden met de theorie dat cellen de bouwstenen van al het leven zijn. Hun theorie leek daarmee al sterk op de huidige celtheorie, maar ging er nog van uit dat cellen spontaan konden ontstaan. In 1858 ontdekte Rudolf Virchow dat cellen ontstaan uit oudere cellen. Daarmee werd de celtheorie voltooid.

1872: “ziekte van Parkinson”

de Fransman Jean-Martin Charcot spreekt voor het eerst van de “ziekte van Parkinson”. Hij zal de ziekte onderscheiden van onder meer multiple sclerose.

1887: het zenuwstelsel

Camillo Golgi en Santiago Ramón y Cajal verklaren de structuur van het zenuwstelsel. Zij leggen de basis voor het bestuderen van individuele neuronen in de hersens.

1906: neuronen

De neurondoctrine is het principe dat zenuwcellen (neuronen) de elementaire bouwstenen zijn van de hersenen. Deze ontdekking werd gedaan door Santiago Ramón y Cajal, toen hij de nieuwe kleurmethode van Camillo Golgi (golgikleuring) gebruikte om individuele neuronen te onderzoeken. In de vroege 20e eeuw was de zoektocht naar de structuur van de neuronen en de bouwstenen van de hersenen heel erg belangrijk. Door de uitvinding van de elektronenmicroscoop in de eerste helft van de 20e eeuw werd uiteindelijk bewijs geleverd voor de neurondoctrine, en werd deze aanvaard in de wetenschappelijke gemeenschap.

1919: Lewy bodies

De naar Frankrijk uitgeweken Rus Konstantin Tretiakoff legt het verband tussen de ziekte van Parkinson en een minder goede werking van de substantia nigra, een deeltje van de hersenen. Hij beschrijft als eerste de Lewy-lichaampjes in de zenuwcellen van de substantia nigra. Hij noemt ze naar Fritz Lewy die ze eerder had waargenomen.

1920: neurotransmitters

Otto Loewi en Henry Dale toonden aan dat zenuwprikkels worden doorgegeven door middel van chemische stoffen, de neurotransmitters.

1957: dopamine

In 1957, honderdveertig jaar na het “essay” komt de grote doorbraak in het Parkinsononderzoek. De Zweedse onderzoeker Arvid Karlsson toonde aan dat dopamine een neurotransmitter is die zich in de hersenen bevindt en signalen overdraagt van de ene naar de andere zenuwcel. Hij kon ook aantonen dat een hogere dosis dopamine in bepaalde delen van de hersenen bij Parkinsonpatiënten de controle over de bewegingen doet verbeteren.

1967: levodopa

Sinds de bevindingen van Arvid Karlsson is men op zoek gegaan naar middelen die dopamine kunnen vervangen, waaronder levodopa. Aanvankelijk met weinig succes tot  wanneer George Cotzias de doseringen optimaliseert. Sindsdien is levodopa de gouden standaard van de Parkinsontherapie.

1995: DBS

Tot in de jaren negentig werd soms een stukje van de hersenen weggesneden om Parkinson te behandelen. Ondertussen is dat volledig vervangen door diepe hersenstimulatie waarbij een elektrode in bepaalde hersengedeelten wordt ingebracht, die, door impulsen van een elders in het lichaam geplaatste stimulator door te geven, dat hersengedeelte stillegt.

De Britse neuroloog David Marsden spreekt van twee mirakels in de Parkinsongeneeskunde: de introductie van levodopa en de ontwikkeling van diepe hersenstimulatie.

1997: het SNCA gen

Een groep wetenschappers rond onderzoeker Polymeropoulos identificeert voor het eerst een stukje erfelijk materiaal dat gekoppeld kan worden aan de ziekte van Parkinson. Het gaat om het gen dat instaat voor de productie van alfa-synucleine, het eiwit dat het toekomstig Parkinsononderzoek zal domineren.

1998: alfa-synucleine in de Lewylichaampjes

Onderzoek van de laatste kwarteeuw maakt duidelijk dat dopamine wel een belangrijke factor in het ontstaan van de ziekte van Parkinson is maar waarschijnlijk niet de grondoorzaak ervan uitmaakt. De ziekte wordt op dit ogenblik beschouwd als een vorm van Lewy-body-pathologie. Die insluitsels ontdekt door Lewy, blijken  een opstapeling van eiwitten te zijn. Daarbij blijkt het eiwit alfa-synucleine een centrale rol te spelen. Daarom spreekt men ook van synucleopathieën.

 

2003: de ziektestadia (Heiko Braak)

Recent onderzoek toont aan dat de ziekte van Parkinson in feite niet begint bij het verlies van neuronen in de substantia nigra maar daar eerder eindigt. Vooral de Duitse neuroloog Heiko Braak heeft op dit vlak baanbrekend onderzoek gedaan. Volgens zijn theorie begint de ziekte ergens in de periferie en wordt ze van daar uit van zenuwcel tot zenuwcel doorgegeven tot ze uiteindelijk grote delen van de hersenen aantast.

2008: prionen

Synucleopathieën, zoals de ziekte van Parkinson, worden gekenmerkt door een ophoping van eiwitten. Die ophoping kan leiden tot de vorming van voor de cel giftige stoffen wat dan weer resulteert in celdood en neurodegeneratie. Volgens zeer recent onderzoek gedragen deze eiwitten zich als prionen. Zo zou de ziekte van Parkinson verwant zijn met de ziekte van Creutzfeld-Jacob en de gekkekoeienziekte.

Parkinson: hoe alles begon

De pioniers

In 1817 schreef de Britse arts, apotheker en chirurg, James Parkinson, geschiedenis met zijn publicatie “An essay on the shaking palsy”. Vrij vertaald: een essay over de verlammende tremor. Daarin beschrijft hij zes casussen van mensen met de ziekte die later naar hem genoemd wordt.

Om aan te tonen hoe ver Parkinson vooruit was op zijn tijd, even een kort historisch overzicht.

  • In 1839, 22 jaar na Parkinson wordt de celtheorie ontwikkeld. Theodor Shwann en Mathias Schleiden stellen dat elk levend organisme bestaat uit een hele hoop cellen.
  • Rond 1887, 70 jaar na Parkinson, ontdekken Camillo Golgi en Santiago Ramón y Cajal de structuur van het zenuwstelsel. Zij krijgen in 1906 de Nobelprijs voor hun werk.
  • Rond 1906 beschrijven Charles Sherrington en Edgar Adrian de structuur van een zenuwcel of neuron. Zij krijgen in 1932 de Nobelprijs.
  • Rond 1920, honderd jaar na Parkinson, is er voor het eerst sprake van neurotransmitters. Henry Dale en Otto Loewi krijgen er in 1936 de Nobelprijs voor.
  • In 1957, 140 jaar na Parkinson!, ontdekt Arvid Carlsson de neurotransmitter dopamine in de hersens en legt het verband met de ziekte van Parkinson. Hij krijgt in 2000 een Nobelprijs voor zijn bijdrage.

Pas honderdveertig jaar na zijn historische publicatie zijn alle puzzelstukjes aanwezig om de oorzaak te bepalen van de ziekte die James Parkinson beschreef.

Ook al is Parkinson een van de meest gekende eponiemen van de geneeskunde, het is pas na zijn dood, in 1872 dat de Fransman Jean-Martin Charcot als eerste spreekt van de ziekte van Parkinson. Hij zal ook de Parkinsontremor onderscheiden van andere tremors, onder andere die die voorkomt bij multiple sclerose. Hij gaat ook bradykinesie erkennen als een belangrijke eigenschap van de ziekte van Parkinson.

In 1919 legt de naar Frankrijk uitgeweken Rus Konstantin Tretiakoff het verband tussen de ziekte van Parkinson en een beschadiging in de substantia nigra, een deeltje van de hersenen. Het belang hiervan zal pas duidelijk worden door wetenschappelijke publicaties van de Fransen Charles Foix en Jean Nicolesco.

Dopamine: de missing link

Aangezien het belang van dopamine in de ziekte van Parkinson 140 jaar na het essay van James Parkinson ontdekt is, is de medicamenteuze behandeling van de ziekte vele jaren een kwestie van try and error geweest. De eerste algemeen aanvaarde behandeling was die met Belladonna-allkaloiden. Charcot verkoos hyoscyamine, een plantaardig geneesmiddel dat in pil- of in poedervorm werd toegediend of als siroop. Van dopamine was toen nog geen sprake.

Dopamine wordt de eerste maal gesynthetiseerd in 1910 en snel werden haar zwakke sympathomimetische eigeschappen ontdekt. Later werd duidelijk dat levodopa door het enzym dopa decarboxylase tot dopamine wordt omgezet.

De grote doorbraak komt er wanneer Arvid Carlsson e.a. in 1957 de rol van het gebrek aan dopamine in het ontstaan van de ziekte van Parkinson ontdekken.

Kort daarna verschijnen de eerste resultaten van klinische studies met levodopa en de positieve effecten op de bewegingsstoornissen worden snel gepubliceerd. Van dan af is de behandeling met levodopa de voorkeurbehandeling voor de ziekte van Parkinson.

Recentere behandelingen met dopamine agonisten en enzyminhibitoren bouwen voort op een beter inzicht van het dopaminesysteem met zijn evenwichten, reactiecycli en receptoren.

Lewy: de link met vandaag en morgen

Fritz Jacob Heinrich Lewy werd in 1885 geboren in Berlijn. Hij studeerde aan de universiteiten van Berlijn en Zurich. In 1910 begon een samenwerking begon een samenwerking met Alois Alzheimer. Na de Eerste Wereldoorlog wou hij een nieuw neurologisch instituut oprichten in Berlijn. Dat komt er uiteindelijk in 1932 maar het zal maar één jaar onder leiding staan van Lewy want in 1933 wordt hij ontslagen op raciale grond. Lewy verlaat Duitsland en belandt na een verblijf van een jaar in Engeland in 1934 in Amerika waar hij professor wordt in de neurofysiologie in het universitair ziekenhuis van Philadelphia. In 1940 wordt hij Amerikaans staatsburger en hij verandert zijn naam in Frederic Henry Lewey. Tijdens de Tweede Wereldoorlog is hij actief in het medisch korps van het Amerikaanse leger. Hij overlijdt plots in 1950 op vijfenzestigjarige leeftijd.

In 1912 ontdekte Lewy karakteristieke cellulaire innclusies bij Parkinsonpatiënten. In 1919 noemde Konstantin Tretiakoff ze naar hun ontdekker: Lewy bodies of lichaampjes van Lewy.

Toen bleef het lang stil rond de lichaampjes. Hun rol in het neurodegeneratief proces was ongekend. Dit veranderde in 1997 toen twee studies het tot dan toe weinig bestudeerde eiwit α-synucleine op de voorgrond brachten. Enerzijds bleek een afwijking in SNCA, het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van α-synucleine, te zorgen voor een zeldzame erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson. Anderzijds bleken de lichaampjes van Lewy een positieve immunoreactie te geven op α-synucleine wat wijst op aanwezigheid van het eiwit in de lichaampjes.

De aanwezigheid va de lichaampjes van Lewy in de substantia nigra, in de hersenen, was al lang gekend maar hun rol was onduidelijk. Dit veranderde toen men een tijdsschema ging opstellen voor het verloop van de ziekte van Parkinson gebaseerd op de verspreiding van inclusies van α-synucleine in het zenuwstelsel. Onderzoek met de elektronenmicroscoop toont aan dat de Lewy bodies ontstaan uit niet-vertakte draadjes van α-synucleine.

De eerste structuren die positief reageren op de aanwezigheid va α-synucleine komen onder andere voor in olfactorische lob (het reukorgaan). Vervolgens verspreiden ze zich in andere delen van de hersenen om in een derde stadium de amygdala en de substantia nigra te bereiken. Op dat ogenblik verschijnen de eerste motorische symptomen van de ziekte van Parkinson. De in verdere stadia voorkomende cognitieve problemen wijzen op een verdere verspreiding van Lewy bodies in andere delen van de hersenen.

Deze resultaten geven aan dat de ziekte van Parkinson niet alleen veroorzaakt wordt door het uitvallen van één neurotransmitter maar moet gezien worden als een multisysteemziekte die verschillende gebieden van het zenuwstelsel aantast.

Dit onderzoek opende verschillende pistes van het actuele Parkinsononderzoek. Nu men weet dat de ziekte in feite al aanwezig is voordat de eerste symptomen zichtbaar zijn, is men op zoek naar voorafgaande signalen (prodromen of biomarkers) die de ziekte in een vroeger stadium aankondigen in de hoop de ziekte zo sneller en efficiënter te kunnen aanpakken.

Een ander hot item in het actuele Parkinsononderzoek is de studie van de structuur van α-synucleine. Hoe en waarom worden de losse draadjes omgezet in Lewy-bodies? Kunnen we dit proces stoppen of zelfs omdraaien? Dit zijn slechts enkele vragen waar menig wetenschapper vandaag zijn hoofd over breekt.